2014年05月21日

对蒽环类药物化疗后患者围手术期心脏影响

  蒽环类药物从发现以来因其无可替代的抗肿瘤效果在临床上广泛应用,但也因其严重的心脏毒性而备受诟病。众多研究都表明,蒽环类药物的心肌毒性与其产生的大量氧基、加重细胞氧化应激有关。但最近也有研究表明,丙泊酚通过激活磷脂酰肌醇3激酶一丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-Bad蛋白通足各(phosphatidilinositol-3-kinase-serine/theroninekinase-Bad signal pathway,P13K-Akt-Ba)通以及心肌细胞钾通道从而对蒽环类药物化疗引起的心肌损害具有一定作用。

  同时研究也认为,丙泊酚的抗氧化剂和基清除剂作用也对蒽环类药物引起的心肌损伤具有一定作用。但在临床实践中我们发现,既往接受过蒽环类药物化疗的患者在以丙泊酚为基础的静脉麻醉中,其心肌作用仍明显存在。

  最先从自然界中发现的蒽环类药物为阿霉素,因其具有严重的毒副作用,所以催生出一系列衍生物,比如阿柔比星、表柔比星、伊达比星等。临床上也因其严重的心脏毒性对单次及累积剂量有严格的要求。最新版的蒽环类药物防治指南指出,阿霉素的累积剂量应550 mg/m2,与阿霉素相比,其衍生物表阿霉素的安全剂量较大,其累积剂量可达900 mg/m2,发生心衰的概率比阿霉素低64%,严重白细胞减少的概率比阿霉素低近50%,所以近几年来逐渐以表阿霉素替代阿霉素为某些肿瘤化疗的主导用药。虽然蒽环类药物对心脏毒性的作用机制至今仍不明确,但大量研究表明,其心脏毒性与产生高反应性氧基及心脏本身对氧基清除率低有关。

  蒽环类药物可以降低细胞线粒体脱氢酶活性及细胞膜电位,同时又可以与细胞膜磷脂紧密结合从而线粒体膜结构,使线粒体肿胀及髓磷脂形成,影响心肌能量代谢。另一方面,心肌细胞因能量需求大而富含线粒体,高能耗导致氧基的聚集,蒽环类药物进一步降低了氧基的清除,大量的氧基是引起细胞膜脂质过氧化反应,心肌细胞膜,降低心脏收缩力的元凶,它可以直接细胞膜的通透性转换;除了细胞膜结构外,还可以降低细胞膜肾上腺素受体浓度,改变肌纤维的超微结构和肌动蛋白网络结构。心肌细胞为不可再生的终末分化细胞,上世纪70年代发现,蒽环类药物引起的心肌损伤具有非可逆性和剂量依赖性。

  蒽环类药物除了能显著提高细胞氧化应激反应外,也可引起细胞的硝化应激反应,并且能通过P53及蛋白激酶C-d(protein kinase C-d,PKC-d)途径启动细胞凋亡,降低牛磺酸、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/theronine kinase,Akt)、磷酸化蛋白激酶B及Bad蛋白。其心脏毒性也可能与其选择性肌蛋白基因的表达使得心肌纤维蛋白降低有关哺。。正因为蒽环类药物对心肌细胞的多通道损害,临床上对其应用十分谨慎,除了严密的监测措施外,目前指南还同时应用心肌性药物(如右丙亚胺、红景天苷等)降低或缓解其心脏毒性,同时定期检测血中特定的心肌酶谱(如乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶、心房钠尿肽、脑钠尿肽及肌钙蛋白等)来反应心肌损伤程度,当然,也可以通过放射性核素造影以及超声心动图来间接反映左心功能。

  已有为数不多的报道称,蒽环类药物治疗后的患者在无任何临床表明心肌损伤的情况下于围手术期发生严重的心脏事件,包括无脉电活动、急性肺水肿以及窦房结。也有报道称,接受过蒽环类药物化疗的患者在麻醉时出现急性冠状动脉事件。Huettemann等的研究表明,对于既往接受过蒽环类药物治疗的患者,尤其是儿童,尽管他们在静息状态下的心功能尚无异常,但在运动时即表现出心肌功能异常;在以异氟醚为主的吸入麻醉中其心肌更为明显,其机制可能是异氟醚具有心肌收缩功能,降低心脏指数。很多研究也即使是小剂量的化疗也可引起心脏收缩与舒张功能障碍,并具有长期影响,这也可能对远期手术麻醉产生影响。

  近年来,国内吸入麻醉在临床的应用逐渐减少,麻醉多是以丙泊酚为主的静脉麻醉,而丙泊酚为基础的静脉麻醉其作用机制是丙泊酚可以增强中枢及外周的γ一氨基丁酸与其受体结合,促使细胞氯离子通道,氯离子内流,细胞超极化从而产生突触后,降低中枢兴奋性。除此以外,丙泊酚对心脏亦产生显著影响,研究表明,丙泊酚可以心肌细胞的钾通道活性,影响Ca2+内流而心肌收缩力。Sztark等报道丙泊酚能大鼠心脏及肝脏线粒体的渗透性转换,在离体的动物实验中,它被证明对Ca2+的渗透性转换具有作用。

  机体的有氧代谢会源源不断地产生基,各种氧化酶、过氧化物酶及超氧化物酶会维持基在机体内的平衡,当这一平衡失调时,氧化应激作用便会引起细胞膜及DNA损伤。丙泊酚具有抗氧化及基清除作用,它能动态调节谷胱甘肽过氧化物酶的活性,在氧化应激反应时谷胱甘肽活性从而增强细胞抗氧化能力,在氧化应激反应消失时增强谷胱甘肽的活性。Horenstein等研究发现,蒽环类药物的氧化应激及硝化应激反应也可以被丙泊酚逆转,而丙泊酚的这一效应又可以被其剂LY294002所消除。由此不难得出,丙泊酚对葸环类药物引起的心肌损伤具有作用,而这一作用主要通过P13K-Akt通实现,丙泊酚还可细胞凋亡信号通,心肌细胞凋亡,此外,丙泊酚可线粒体渗透转换,减轻心肌细胞的缺血/再灌注损伤。也有个别报道称丙泊酚可以治疗室性心动过速,但其具体机制有待进一步探讨。

  这些研究都为丙泊酚的心脏性作用提供了充分而有力的。但也有不一样的观点认为它对心肌细胞再灌注时的基形成无明显影响心2,对离体大鼠心肌的缺血/再灌注损伤无明显作用。此外,多项研究也了吸入对心肌亦具有作用。动物实验很早就证明了异氟醚能够减少由冠状动脉前降支闭塞引起的心肌梗死面积,并且与氟醚和安氟醚相比,异氟醚更多地降低了氧耗,尤其是心肌氧耗,从而有可能减少心肌缺血性损伤。Zaugg等研究表明,吸入的心肌作用可能通过多位点触发蛋白激酶C耦合的信号通从而激活线粒体三磷酸腺苷的钾通道实现,从而触发与细胞膜三磷酸腺苷的钾通道活性增加相似的效应,即缩短动作电位效应,降低心脏能耗,降低Ca2+超载,从而实现心肌。

  鉴于目前丙泊酚对心肌是否具有作用仍具有争议,其具体作用机制仍需要大样本的随机临床研究进一步。无论如何,临床麻醉中其心血管效应仍不可忽视,尤其是在高龄和具有基础心脏疾病的患者中更应谨慎使用。

  蒽环类药物治疗后的心脏毒性不容忽视,虽然急性心肌损伤时有存在,但大部分仍表现为远期效应,多在几年内表现出来,更有甚至在用药后几十年才被发现。对于手术患者来说,因为大部分物对心肌呈作用,如何及时有效地发现此类亚临床心肌损伤在围手术期显得至关重要。首先,适当的条件下,治疗方案可稍作调整,如低剂量连续注射,合用心脏性药物以减轻其毒性反应;其次,术前对于蒽环类药物治疗后的患者要及时进行准确心功能评估,包括超声、核素、血液指标检测等;再者,物选择方面,及维持用药尽量选择心脏性小及血流动力学影响小的药物。丙泊酚虽然对增加心肌基清除有一定作用,但其心肌仍不可避免,以至于如何把控其间的平衡需要进一步的实验及临床。尽管实验证明丙泊酚静脉麻醉较吸人对心肌影响更小,但围手术期也需要格外注意其叠加的心肌。

  在临床麻醉工作中,我们经常观察到的蒽环类药物治疗后患者围手术期心肌明显,其原因可能是由于蒽环类药物本身对心肌细胞的损伤以及丙泊酚可能引起的叠加效应,包括引起心肌细胞凋亡及基损伤等;然而,这一现象的具体原因及机制仍需要大量深入研究和不断探讨。目前也只有少数个例报道称围手术期心脏事件可能与既往接受过蒽环类药物的化疗有关。因此,今后我们仍需要更多大样本的随机临床研究以及远期临床随访来丙泊酚对心肌的影响,要更加注重蒽环类药物对心肌凋亡的影响,并且由于心肌细胞的不可再生性,如何最大限度地避免心肌损伤是我们所关注的。希望在不久的将来,这些研究会催生出新型的抗心肌毒性药物,为患者提供更多措施。